適應癥
KISQALI（ribociclib）瑞博西林與芳香酶抑制劑聯合用作初始內分泌治療，用于治療絕經后婦女的激素受體（HR）陽性，人表皮生長因子受體2（HER2）陰性晚期或轉移性乳腺癌。
給藥和管理
KISQALI（ribociclib）瑞博西林的推薦劑量是口服600mg（三片200mg薄膜包衣片劑），連續21天每天一次，然后7天休息，導致28天的完整周期。KISQALI（ribociclib）瑞博西林可以帶或不帶食物。
KISQALI（ribociclib）瑞博西林與來曲唑 2.5 mg在整個28天周期中每天服用一次。參考來曲唑的完整處方信息。用于給藥和與其他芳香酶一起給藥抑制劑的請參閱適用的完整處方信息。
患者應在每天大約相同的時間服用KISQALI（ribociclib）瑞博西林和來曲唑，最好是在早晨服用。
如果患者在服用劑量后嘔吐或者錯過劑量，那么當天不應該服用額外的劑量。下一次處方劑量應在平時進行。KISQALI（ribociclib）瑞博西林片劑應全部吞服（吞服前不應咀嚼，壓碎或分開片劑）。如果碎片破裂，破裂或不完整，則不應攝入任何藥片。
劑量調整
KISQALI（ribociclib）瑞博西林
起始劑量 600毫克/天 3片200毫克片劑
首次減少劑量 400毫克/天 2片200毫克片劑
第二次劑量減少 200毫克/天 1片200毫克片劑
用于強CYP3A抑制劑的劑量調整
避免同時使用強力CYP3A抑制劑的KISQALI，并考慮使用CYP3A抑制潛力較小的替代藥物。如果必須共同施用強CYP3A抑制劑，則每天一次將KISQALI劑量減少至400mg。如果停用強抑制劑，則將KISQALI劑量（在強CYP3A抑制劑的至少5個半衰期后）改為強CYP3A抑制劑開始前使用的劑量。
肝功能損害的劑量調整
輕度肝功能損害患者無需調整劑量（Child-Pugh A級）。對于中度（Child-Pugh B級）和嚴重肝功能損害（Child-Pugh C級）患者，推薦的起始劑量為每日400 mg KISQALI（ribociclib）瑞博西林 。
儲存在20°C至25°C（68°F至77°F）。存放在原始包裝中。
副作用
在標簽的其他部分中更詳細地討論了以下不良反應：
- QT間隔延長
- 肝膽毒性
- 中性粒細胞減少癥
臨床試驗經驗
由于臨床試驗是在各種條件下進行的，因此在藥物臨床試驗中觀察到的不良反應率不能直接與另一種藥物的臨床試驗中的比率進行比較，并且可能無法反映實際觀察到的比率。
下面報告的安全性數據基于研究1（MONALEESA-2），這是一項對668名接受KISQALI（ribociclib）瑞博西林加來曲唑或安慰劑加來曲唑的絕經后婦女的臨床研究。接觸KISQALI加來曲唑的中位持續時間為13個月，58％的患者暴露≥12個月。
45％接受KISQALI加來曲唑的患者和接受安慰劑加來曲唑治療的患者中有3％出現不良反應（ARs）引起的劑量減少。7％接受KISQALI（ribociclib）瑞博西林加來曲唑的患者和服用安慰劑加來曲唑的患者中有7％報告因ARs而導致的永久性中斷。接受KISQALI（ribociclib）瑞博西林加來曲唑治療的患者中最常見的導致KISQALI治療停止的ARs ALT升高（4％），AST升高（3％），嘔吐（2％）。止吐藥和止瀉藥用于治療臨床癥狀的癥狀。
KISQALI（ribociclib）瑞博西林加來曲唑治療的患者中有3例（0.9％）與安慰劑加來曲唑治療的患者中有1例（0.3％）報告治療死亡，無論因果關系如何。KISQALI（ribociclib）瑞博西林加來曲唑的死亡原因包括以下各種情況：進行性疾病，死亡（原因未知）和猝死（3級低鉀血癥和2級QT延長）。
最常見的AR（報告頻率≥20％）是中性粒細胞減少，惡心，疲勞，腹瀉，白細胞減少，脫發，嘔吐，便秘，頭痛和背痛。
最常見的3/4級AR（報告頻率> 2％）是中性粒細胞減少，白細胞減少，肝功能檢查異常，淋巴細胞減少和嘔吐。
藥物相互作用
可能增加KISQALI（ribociclib）瑞博西林血漿濃度的藥物
CYP3A4抑制劑
共同施用強CYP3A4抑制劑（利托那韋）使健康受試者中的ribociclib暴露增加3.2倍。避免同時使用強效CYP3A抑制劑（如boceprevir，克拉霉素，conivaptan，葡萄柚汁，茚地那韋，伊曲康唑，酮康唑，洛匹那韋/利托那韋，奈法唑酮，奈非那韋，泊沙康唑，利托那韋，沙奎那韋和伏立康唑），并考慮替代性伴隨藥物，潛力較小用于CYP3A抑制。
如果無法避免KISQALI與強CYP3A抑制劑共同給藥，則每天一次將KISQALI的劑量減少至400 mg 。
指導患者避免使用石榴或石榴汁，葡萄柚，所有這些都可以抑制細胞色素CYP3A酶，并可能增加對ribociclib的暴露。
可能降低KISQALI（ribociclib）瑞博西林血漿濃度的藥物
CYP3A4誘導劑
共同給予強CYP3A4誘導劑（利福平）使健康受試者中ribociclib的血漿暴露降低了89％。避免同時使用強CYP3A誘導劑，并考慮一種替代的伴隨藥物，其沒有或幾乎沒有誘導CYP3A的潛力（例如，苯妥英，利福平，卡馬西平和圣約翰草（貫葉連翹/貫葉金絲桃））。
KISQALI（ribociclib）瑞博西林對其他藥物的影響
CYP3A底物具有狹窄的治療指數
與單獨使用咪達唑侖相比，咪達唑侖（一種敏感的CYP3A4底物）與多劑量的ribociclib瑞博西林（400mg）共同給藥使健康受試者的咪達唑侖暴露增加3.8倍。預計臨床相關劑量為600mg的KISQALI可使咪達唑侖AUC增加5.2倍。因此，當ribociclib瑞博西林與治療指數較窄的CYP3A底物一起使用時，建議謹慎使用。具有窄治療指數的敏感CYP3A底物的劑量，包括但不限于阿芬太尼，環孢菌素，二氫麥角胺，麥角胺，依維莫司，芬太尼，匹莫齊特，奎尼定，西羅莫司和他克莫司，可能需要降低，因為ribociclib可以增加它們的暴露。
延長QT間期的藥物
避免將Ribociclib瑞博西林與已知具有延長QT潛力的藥物共同給藥，如抗心律失常藥物（包括但不限于胺碘酮，丙吡胺，普魯卡因胺，奎尼丁和索他洛爾），以及其他已知可延長QT間期的藥物（包括：但不限于氯喹，鹵代呋喃，克拉霉素，氟哌啶醇，美沙酮，莫西沙星，bepridil，匹莫齊特和 恩丹西酮（iv））。
注意事項
QT間隔延長
Ribociclib 瑞博西林已顯示以濃度依賴性方式延長QT間期，QTc間期的估計平均增加超過20毫秒（22.9毫秒（90％CI：21.6,24.1））在600后給藥時的平均穩態Cmax mg每日一次劑量。在研究1（MONALEESA-2）中，一名患者（0.3％）的基線后QTcF值> 500毫秒（平均一式三份），329名患者中有9名患者（3％）從基線開始增加> 60毫秒。 QTcF間隔（一式三份的平均值）。這些ECG變化發生在治療的前四周內，并且在劑量中斷時是可逆的。沒有報道Torsades de Pointes的案例。昏厥KISQALI加來曲唑組有9例患者（2.7％），安慰劑加來曲唑組有3例（0.9％）。在KISQALI加來曲唑治療組中，3級低鉀血癥和2級QT延長患者中有一例（0.3％）。
在開始治療之前評估ECG。僅在QTcF值小于450毫秒的患者中使用Ribociclib 瑞博西林開始治療。在第一周期的第14天和第二周期的開始大約重復ECG，并且如臨床指示的那樣。
在開始治療之前，在前6個周期開始時，以及臨床指示，監測血清電解質（包括鉀，鈣，磷和鎂）。在開始KISQALI治療前糾正任何異常。
避免在已經或有明顯發生QTc延長風險的患者中使用Ribociclib 瑞博西林，包括患者：
- 長QT綜合征
- 不受控制或顯著的心臟病，包括近期心肌梗塞，充血性心力衰竭，不穩定型心絞痛和緩慢性心律失常
- 電解質異常
避免將KISQALI與已知延長QTc間期的藥物和/或強CYP3A抑制劑一起使用，因為這可能導致QTcF間期延長。
根據治療期間所觀察到的QT間期延長，如表4中所述KISQALI可能需要劑量中斷，減少或停藥。
肝膽毒性
在研究1中，觀察到轉氨酶的增加。ALT評分為3級或4級（10％對1％），Ribociclib 瑞博西林和安慰劑組分別報告AST（7％對2％）。
在ALT / AST升高≥3級的患者中，Ribociclib 瑞博西林加來曲唑治療組的中位發病時間為57天。在KISQALI加來曲唑治療組中，分辨率 ≤2 的中位時間為24天。
ALT或AST的同時升高大于ULN的三倍，總膽紅素大于ULN的兩倍，正常的堿性磷酸酶，在沒有膽汁淤積的情況下，研究1中的4例（1％）患者發生，所有患者在停藥后恢復Ribociclib 瑞博西林。
在開始用Ribociclib 瑞博西林治療之前進行LFT。在前兩個周期中每隔2周監測LFT，在隨后的4個周期開始時，并按臨床指示。
根據轉氨酶升高的嚴重程度，Ribociclib 瑞博西林可能需要中斷，減少或停用，如表3（劑量調整和肝膽毒性管理）所述。對基線時AST / ALT等級≥3級升高的患者的建議尚未確定。
中性粒細胞減少
在研究1中，中性粒細胞減少癥是最常報告的不良反應（75％），60％接受Ribociclib 瑞博西林加來曲唑的患者報告中性粒細胞計數降低3/4級（基于實驗室檢查結果）。在患有2級，3級或4級中性粒細胞減少癥的患者中，≥2級中性粒細胞減少的中位時間為16天。在KISQALI加來曲唑治療組中，≥3級（恢復正常或<3級）的中位時間為15天。
接受Ribociclib 瑞博西林和來曲唑治療的患者中有1.5％報告發熱性中性粒細胞減少癥。由中性粒細胞減少引起的治療中斷為0.9％。
在開始用KISQALI治療之前進行CBC。在前兩個周期中每隔2周監測CBC，在每個后續4個周期的開始，并且如臨床指示。
根據中性粒細胞減少的嚴重程度，KISQALI可能需要中斷，減少或停用，。
胚胎 – 胎兒毒性
根據動物研究的結果和作用機制，Ribociclib 瑞博西林可以在給孕婦服用時造成胎兒傷害。在動物繁殖研究中，基于曲線下面積（AUC），在器官發生期間給予懷孕大鼠和兔子的ribociclib分別引起母體暴露的胚胎 – 胎兒毒性，其為人類臨床暴露的0.6和1.5倍。建議孕婦對胎兒有潛在風險。建議具有生殖潛力的婦女在Ribociclib 瑞博西林治療期間使用有效避孕藥，并在最后一次給藥后至少3周。
QT延長
告知患者QT間期延長的體征和癥狀。建議患者立即聯系他們的醫療保健提供者，以了解QT延長的跡象或癥狀。
肝膽毒性
告知患者肝膽毒性的體征和癥狀。建議患者立即聯系其醫療保健提供者，了解肝膽毒性的體征或癥狀。
中性粒細胞減少
告知患者發生中性粒細胞減少的可能性，并在他們發燒時立即聯系他們的醫務人員，特別是與任何感染建議相關。
胚胎 – 胎兒毒性
建議女性具有胎兒潛在風險的生殖潛力，并在Ribociclib 瑞博西林治療期間和最后一次給藥后至少3周內使用有效的避孕措施。建議女性在Ribociclib 瑞博西林治療期間懷孕或懷疑懷孕時聯系其醫療保健提供者。
哺乳期
建議哺乳期婦女在Ribociclib 瑞博西林治療期間不要進行母乳喂養，并在最后一次給藥后至少3周。
藥物相互作用
- 告知患者在服用Ribociclib 瑞博西林時避免使用石榴或石榴汁，葡萄柚汁或葡萄柚汁。
- 告知患者避免使用強CYP3A抑制劑，強CYP3A誘導劑和已知可延長QT間期的藥物 。
非臨床毒理學
致癌，誘變，生育能力受損
尚未用Ribociclib 瑞博西林進行致癌研究。
Ribociclib在體外細菌回復突變（Ames）測定中沒有誘變性，或在體外人淋巴細胞 染色體畸變測定或體內大鼠骨髓微核測定中致裂。
沒有用Ribociclib 瑞博西林對動物進行生育力研究。在重復劑量毒性研究中，每天口服Ribociclib 瑞博西林持續3周，持續3周，持續時間長達26周，持續時間長達39周，睪丸萎縮性變化。結果包括睪丸中曲細精管狀上皮細胞的變性和大鼠和狗的附睪中的低血脂和管腔細胞碎片以及大鼠附睪中的上皮細胞的空泡化。在大鼠≥75mg/ kg的劑量和狗的≥1mg/ kg劑量下觀察到這些結果，導致全身暴露是基于AUC的最高推薦日劑量600mg /天的人體暴露的1.4倍和0.03倍，分別。這些影響可能與對的直接抗增殖有關對睪丸生殖細胞導致生精小管萎縮，并且在非給藥期四周后顯示出大鼠和狗的可逆性趨勢。
