注意事項：
骨髓抑制：本品能引起3/4級血小板減少、中性粒細(xì)胞減少和貧血。在伊馬替尼耐藥或不耐受的CML患者中發(fā)生頻率更高，尤其是CML加速期患者。在最初的2個月，應(yīng)每隔2周做一次全血細(xì)胞計數(shù)，之后可每個月檢測一次，或者在有臨床指征時進(jìn)行。骨髓抑制一般是可逆的，可以通過暫時停用本品或降低劑量來控制。
QT間期延長：已經(jīng)顯示本品能延長心室復(fù)極，可通過心電圖上的QT間期檢測出來，呈劑量依賴性。QT間期延長能夠引起尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速，可能引起昏厥、驚厥和/或死亡。在基線時、服藥開始7天后、有臨床指征時應(yīng)定期做心電圖，在劑量調(diào)整之后也需要做心電圖。
本品禁用于低鉀血癥和低鎂血癥或長QT綜合征的患者。在使用本品之前，應(yīng)糾正低鉀血癥和低鎂血癥，并在治療期間定期監(jiān)測電解質(zhì)。如果本品與食物同時服用（為不適當(dāng)?shù)慕o藥方法），和/或與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑和/或其他已知可潛在延長QT的藥物服用時，可能會出現(xiàn)有臨床意義的QT間期延長。因此，必須避免與食物共同服用，并應(yīng)避免使用已知延長QT間期的藥物和強(qiáng)CYP3A4抑制劑。低鉀血癥和低鎂血癥的出現(xiàn)可能會增加患者QT間期延長的風(fēng)險。
在新診斷的Ph+CML慢性期患者的III期研究中，本品300mg每日兩次劑量組中觀察到，穩(wěn)態(tài)下的時均QTcF間期平均值與基線時相比變化為6毫秒。在推薦的300mg每日兩次劑量組中，沒有患者的絕對QTcF大于480毫秒，沒有觀察到尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速事件。
在以伊馬替尼耐藥或不耐受的慢性期和加速期CML患者為對象的II期臨床研究中，受試者接受400 mg每日兩次的尼洛替尼治療，據(jù)觀察，穩(wěn)態(tài)下的時均QTcF間期平均值與基線時相比變化分別為5和8毫秒。在4位患者（在總患者中所占比例<1%）中觀察到QTcF間期>500毫秒。
在以健康志愿者為對象的暴露研究中，暴露量與患者中觀察到的暴露量可比，時均QTcF間期平均值去除安慰劑（影響）后較基線變化為7毫秒（CI ± 4毫秒）。沒有患者出現(xiàn)QTcF >450毫秒。此外，在試驗期間沒有觀察到臨床相關(guān)性心律失常。特別是，沒有觀察到尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速（無論短暫性或持續(xù)性）。
在具有QTc延長或存在顯著QTc延長風(fēng)險的患者中，要慎用本品，例如具有不可控制或臨床顯著性的心臟疾病患者，包括新近的心肌梗塞、充血性心力衰竭、不穩(wěn)定型心絞痛或臨床顯著性心動過緩。
猝死：臨床試驗中，在接受本品治療的具有心臟病史或顯著心臟病風(fēng)險的伊馬替尼耐藥或不耐受的慢性期或加速期的CML患者中，猝死事件較罕見（0.1至1%）。當(dāng)與其他藥物合用時，除潛在惡性腫瘤之外的并發(fā)癥出現(xiàn)頻率較高，室性復(fù)極化異常可能為主要因素。根據(jù)上市后的暴露量（患者- 年），估計猝死自發(fā)報告率為每患者-年0.02%。在新診斷的Ph+CML慢性期患者的III期研究中，沒有猝死報告。
心血管事件：在一項新診斷的Ph+CML慢性期患者的隨機(jī)、III期的尼洛替尼研究中，以及上市后報告中已報道心血管事件。臨床試驗的48個月中位治療時間中，3/4級的心血管事件包括周圍動脈閉塞性疾?。?00mg和400mg每日兩次劑量組發(fā)生率分別為1.1% 和 0.4%），缺血性心臟病（300mg和400mg每日兩次劑量組發(fā)生率分別為2.2%和3.2%），缺血性腦血管事件（300mg和400mg每日兩次劑量組發(fā)生率分別為0.7%和1.4%）。如果出現(xiàn)心血管事件的急性體征或癥狀，建議患者立即尋求治療。應(yīng)評估患者的心血管狀態(tài)，在本品治療期間根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)治療指南監(jiān)測心血管風(fēng)險因素，并積極治療。
血清脂肪酶升高：使用本品會引起血清脂肪酶升高。建議慎用于有胰腺炎病史的患者。應(yīng)該定期監(jiān)測血清脂肪酶水平。如果脂肪酶升高伴隨腹部癥狀，應(yīng)該中斷本品給藥，應(yīng)給予適當(dāng)診斷以排除胰腺炎。
肝功能異常：使用本品可能引起膽紅素、ALT/AST和堿性磷酸酶升高，應(yīng)定期進(jìn)行肝功能檢測。
電解質(zhì)異常 ：使用本品可能引起低磷、低鉀、高鉀、低鈣和低鈉血癥。在開始使用本品之前必須糾正電解質(zhì)異常，治療過程中應(yīng)定期監(jiān)測電解質(zhì)。
藥物相互作用 ：避免使用CYP 3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑或延長QT間期的藥物。如果患者必須使用這樣的藥物治療，應(yīng)該考慮停止本品的服用 ；如果不能停止本品的治療，并需要同時服用上述藥物時，應(yīng)密切監(jiān)測QT間期。見[藥物相互作用]。
本品與潛在CYP3A4誘導(dǎo)劑類藥物合并使用可能會使尼洛替尼暴露降低至有臨床相關(guān)性的程度。因此，在接受本品治療的患者中，合并用藥應(yīng)該選擇CYP3A4誘導(dǎo)潛在性較低的替代治療藥物。
食物的作用 ：進(jìn)食會使本品的生物利用度增加。本品不應(yīng)與食物一起服用。服藥前2小時之內(nèi)和服藥后1小時之內(nèi)避免進(jìn)食。任何時候都應(yīng)該避免進(jìn)食葡萄柚汁和其它已知的有抑制CYP3A4作用的食物。見【藥物相互作用】。
對于不能吞下膠囊的患者，可以把膠囊的內(nèi)容物與一茶匙的蘋果醬混合在一起，混合后應(yīng)立即服用。蘋果醬不能超過一茶匙，同時不能食用除了蘋果醬以外的其他食物。（見【用法用量】）。
肝損害 ：肝損害對本品的藥代動力學(xué)有輕度影響。與對照組中肝功能正常的受試者相比較，在輕度、中度或重度肝損害患者中，單劑量本品給藥可導(dǎo)致AUC分別增長35%、35% 和19%。穩(wěn)態(tài)下本品的預(yù)測Cmax分別增加了29%、18%和22%。臨床研究中已經(jīng)排除了ALT和/或AST> 2.5（或> 5，如果與疾病相關(guān)的話）倍正常值上限和/或總膽紅素> 1.5倍正常值上限的患者。本品主要經(jīng)肝代謝，因此，肝損害患者的暴露量可能增加，推薦在肝損害的患者中謹(jǐn)慎使用，并且應(yīng)該密切監(jiān)測這些患者的QT間期延長。
全胃切除：在全胃切除的患者中，本品的生物利用度可能會降低。在這類患者中應(yīng)該考慮進(jìn)行更為頻繁的隨訪。
溶瘤綜合征：本品治療的患者中有發(fā)生溶瘤綜合征的病例。大多數(shù)病例表現(xiàn)出疾病進(jìn)展、高白細(xì)胞計數(shù)和/或脫水。由于可能發(fā)生溶瘤綜合征（TLS），建議在開始本品治療前，糾正有臨床表現(xiàn)的脫水并治療高尿酸血癥。見【用法用量】。
乳糖 ：本品含有乳糖，所以對于有遺傳性半乳糖不耐受問題、嚴(yán)重的乳糖缺陷或葡萄糖-半乳糖吸收障礙的患者，不推薦使用本品。
實驗室檢查 ：對接受本品的患者，應(yīng)該根據(jù)醫(yī)生的判斷進(jìn)行一定頻率的實驗室檢查。
1）血脂
在新診斷的CML患者中進(jìn)行的III期研究中，接受尼洛替尼400 mg每日兩次的患者中有1.1%出現(xiàn)3或4級膽固醇升高；然而，在接受300 mg每日兩次的劑量組中未見3或4級膽固醇升高。建議在開始本品治療前評估血脂，在治療期間如出現(xiàn)任何臨床指征時也需進(jìn)行評估。由于一些降膽固醇藥物會通過CYP3A4通路代謝，如果需要使用降脂藥物，治療開始前請參考【藥物相互作用】。
2）血糖
在新診斷的CML患者中進(jìn)行的III期研究中，接受尼洛替尼400mg每日兩次的患者中有5.8%出現(xiàn)3或4級血糖升高；在接受300mg每日兩次的劑量組中6.5%出現(xiàn)3或4級血糖升高。建議在開始本品治療前評估血糖水平，在治療期間如出現(xiàn)任何臨床指征時也需進(jìn)行監(jiān)測。如果檢查提示需要進(jìn)行治療，醫(yī)生應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)貙嵺`和治療指南進(jìn)行治療。
對駕駛能力和操作機(jī)器能力的影響 ：尚未進(jìn)行過本品對駕駛能力和操作機(jī)器能力的影響的研究。不良反應(yīng)中如頭昏、惡心和嘔吐，在本品治療期間是有可能出現(xiàn)的，所以駕駛或操作機(jī)器時應(yīng)該謹(jǐn)慎。
孕婦及哺乳期婦女用藥：
1.育齡期婦女
育齡期婦女在接受本品期間以及治療結(jié)束后至少2周必須采取高效的避孕措施。
2.妊娠
在妊娠婦女中，沒有使用本品的數(shù)據(jù)。動物研究沒有證據(jù)顯示致畸性，但是在引起母體毒性的劑量下，也觀察到胚胎毒性和胎兒毒性。在妊娠期間，不應(yīng)該服用本品，如果有必要在妊娠期間使用，必須告知患者對胎兒的潛在毒性。在服用本品期間，男性患者和有妊娠可能的女性患者必須采用有效的避孕措施。
3.哺乳
尚不清楚本品是否通過人乳汁排泄。動物研究顯示，本品會進(jìn)入乳汁中。服用本品的婦女不應(yīng)該哺乳。
4.生育能力
尼洛替尼對于男性和女性生育能力的影響未知。動物實驗中，在雌性和雄性大鼠中給予最高試驗劑量（大約高于人類推薦劑量的5倍）時，沒有觀察到藥物對精子計數(shù)/活力及生育能力產(chǎn)生影響。
兒童用藥：
尚無在兒童或青少年中進(jìn)行的臨床研究。所以不推薦用于治療小于18歲的患者。
老年患者用藥：
對超過65歲的患者，不需要進(jìn)行特殊的劑量調(diào)整。
藥物過量：
已有藥物過量的病例報告。有人將不明劑量的尼洛替尼膠囊與酒精和其他藥物一起吞服，結(jié)果導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少、嘔吐和困倦。當(dāng)過量發(fā)生時，應(yīng)密切觀察患者并給予適當(dāng)?shù)闹С种委煛?/font>
臨床試驗：
用于全球注冊的一項開放、無對照的II期關(guān)鍵性研究（CAMN107A2101）
這項研究是在321例處于慢性期以及137例處于加速期的Ph+CML患者中進(jìn)行的開放多中心II期研究，以確定尼洛替尼在伊馬替尼耐藥或不耐受的處于慢性髓性白血病慢性期和加速期兩組患者的有效性。中位治療時間分別為561天和264天（見表4）。除非缺乏療效或疾病進(jìn)展，持續(xù)給予尼洛替尼，患者接受每日2次每次400mg 尼洛替尼治療。允許將劑量增加至600mg每日2次。
對伊馬替尼耐藥的定義是：伊馬替尼治療3個月未能達(dá)到完全血液學(xué)緩解、6個月未能達(dá)到細(xì)胞遺傳學(xué)緩解或12個月未能達(dá)到主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，或者先前達(dá)到完全血液學(xué)緩解或細(xì)胞遺傳學(xué)緩解后疾病進(jìn)展，或出現(xiàn)耐藥的Bcr-Abl激酶突變。
伊馬替尼不耐受包括因為毒性反應(yīng)停止使用伊馬替尼、而且在進(jìn)入研究時沒有達(dá)到主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解[MCyR]的患者。
總體上，73%的患者為伊馬替尼耐藥，27% 的患者為伊馬替尼不耐受。多數(shù)患者有較長的慢性髓性白血病病史，包括曾經(jīng)進(jìn)行過多種其他抗腫瘤藥物的治療，如伊馬替尼、羥基脲、干擾素，某些患者甚至接受過干細(xì)胞移植并失?。ū?）。先前使用伊馬替尼最高劑量的中位數(shù)，慢性期患者是600mg/日，加速期患者是800mg/日。74%的患者先前使用伊馬替尼的最高劑量超過600mg/日，40%的患者接受伊馬替尼的劑量超過800mg/日。
* 一位患者缺失有關(guān)尼洛替尼耐藥/耐受情況的信息。
CML-CP：主要終點是MCyR（包括完全或部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解）。完全血液學(xué)緩解（CHR）為次要終點。
2年隨訪結(jié)果：在321例慢性期患者中，主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率為59%。多數(shù)緩解的患者在開始尼洛替尼治療的3個月（中位數(shù)為2.8個月）內(nèi)迅速達(dá)到了主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，并且持續(xù)緩解。完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率為44％。達(dá)到完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解時間的中位數(shù)為3個月（中位數(shù)為3.3個月）。達(dá)到主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解的患者中，有77%（95%置信區(qū)間：71%~84%）的患者在24個月時持續(xù)緩解。MCyR的中位時間尚未達(dá)到。達(dá)到完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解的患者中，84%（95置信區(qū)間：77%-91%）24個月時仍持續(xù)緩解。CCyR的持續(xù)中位時間尚未達(dá)到。基線為完全血液學(xué)緩解的患者更迅速地達(dá)到了主要遺傳學(xué)緩解（1.4個月vs.2.8個月）。在基線未達(dá)到完全血液學(xué)緩解的患者中，76%達(dá)到了完全血液學(xué)緩解，達(dá)到完全血液學(xué)緩解的時間中位數(shù)為1個月，尚未獲得完全血液學(xué)緩解持續(xù)時間的中位數(shù)。
慢性髓性白血病慢性期患者的24個月總生存率估算為87%。
CML-AP：主要終點是總體確認(rèn)的血液學(xué)緩解（HR），定義為達(dá)到完全血液學(xué)緩解、無白血病證據(jù)或回到慢性期。
2年隨訪結(jié)果：在137例加速期患者中，總體確定的血液學(xué)緩解率為55%。大多數(shù)緩解的患者在尼洛替尼治療早期（中位數(shù)為1個月）達(dá)到血液學(xué)緩解，并且是持續(xù)性的（確定的血液學(xué)緩解的中位數(shù)為21.5個月）。在達(dá)到血液學(xué)緩解的患者中，49%（95%置信區(qū)間：35%-62%）的患者在24個月時持續(xù)緩解。主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率為32%，獲得緩解的時間中位數(shù)為2.8個月。在達(dá)到主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解的患者中，66%（95%置信區(qū)間：50%-82%）在24個月時持續(xù)緩解。MCyR的持續(xù)中位時間尚未達(dá)到。兩個治療組的報告緩解率見表6。
慢性髓性白血病加速期患者的24個月總體生存率估算為70%。
表6慢性髓性白血病患者中的療效
尼洛替尼對基線BCR-ABL突變患者的有效性：
在II期研究中，對基線伴有BCR-ABL突變的伊馬替尼耐藥的慢性髓性白血病慢性期患者進(jìn)行了尼洛替尼有效性的亞組分析。在321例慢性髓性白血病慢性期患者中，281(88%)位有基線突變數(shù)據(jù)，其中114/281(41%)在尼洛替尼治療前即檢測到BCR-ABL突變。伊馬替尼耐藥患者(n=192)和伊馬替尼不耐受患者(n=89)的基線突變率分別為55%和10%。23%的伊馬替尼耐藥患者有在體外對尼洛替尼敏感的突變(IC50150 nM)。14%的伊馬替尼耐藥患者有在體外對尼洛替尼不敏感的3個突變(IC50>150 nM；Y253H、E255K/V和F359C/V)，另有15%共含有16個對尼洛替尼敏感性不明確的突變。無基線突變的伊馬替尼耐藥患者在接受治療12個月后，60%的患者取得了主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(MCyR)，40%的患者取得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(CCyR)，28%的患者取得主要分子學(xué)緩解(MMR)。在檢測到突變的患者中，51%取得主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，32%取得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解、20%取得主要分子學(xué)緩解。具有對尼洛替尼敏感的突變(主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解59%；完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解41%)或?qū)δ崧逄婺崦舾行圆幻鞔_突變的(主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解63%；完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解50%)患者的細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率與基線無突變的患者相似(主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解60%；完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解40%)。具有在體外對尼洛替尼不敏感突變的患者在治療12個月后的緩解率較低(主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解23%)?？傮w上，尼洛替尼治療使得具有或不具有BCR-ABL突變的對伊馬替尼耐藥的慢性髓性白血病慢性期患者取得了顯著的細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。尼洛替尼也使得大多數(shù)在基線檢測到BCR-ABL突變的對伊馬替尼耐藥的患者取得緩解。
研究CAMN107A2109全球數(shù)據(jù)
研究CAMN107A2109是一個多中心、開放、非隨機(jī)的擴(kuò)展試驗，旨在評估尼洛替尼在大樣本伊馬替尼耐藥或不耐受的費城染色體陽性的慢性髓性白血病慢性期、加速期、急變期患者中的安全性。該研究自2006年1月13日至2007年6月30日，在全球共招募了1089例患者（慢性髓性白血病慢性期，N=838；慢性髓性白血病急性期，N=126；慢性髓性白血病急變期，N=125）。年齡中位數(shù)為53.0(18.0～85.0)歲。伊馬替尼耐藥的患者708例（65.0%）。伊馬替尼不耐受的患者為380例（34.9%）。病史中位數(shù)為25.8（0.0-156.8）月。慢性髓性白血病慢性期、加速期和急變期患者的受試藥物暴露中位時間分別為122、90和51天。各個慢性髓性白血病治療組的劑量強(qiáng)度中位數(shù)相似，總體上為796.9 mg/日。截至2007年12月，大多數(shù)上述患者仍在繼續(xù)接受治療（67.3%），32.6%患者終止治療。在該研究中報告的不良事件與在人群中的和對此類藥物預(yù)計的一致。最常見受累的系統(tǒng)器官類別為胃腸道、血液和淋巴系統(tǒng)、皮膚和皮下組織。總體上，996例（92.0%）患者出現(xiàn)不良事件，599例（55.3%）患者出現(xiàn)3或4級不良事件。總體上，最常見的不良事件為血小板減少（26.0%）、頭痛（22.3%）和皮疹（21.8%）。共有55.3%的患者出現(xiàn)3或4級不良事件。在≥5%的患者中發(fā)生的3或4級不良事件為血小板減少（20.4%）、中性粒細(xì)胞減少（12.6%）貧血（7.7%）和脂肪酶升高（5.4%）。
研究CAMN107A2109中國數(shù)據(jù)
CAMN107A2109研究共招募了117例中國患者，包括慢性期患者82例（70%），加速期患者14例，急變期患者21例。患者的中位年齡為39(17～80)歲，有88例伊馬替尼耐藥患者（75%）。絕大多數(shù)患者（72.6%）既往接受過干擾素治療。中位尼洛替尼治療時間為：慢性期患者302天（19-520），加速期患者178天（18-534），急變期患者58天（范圍1-428）；各期患者相應(yīng)的中位平均劑量強(qiáng)度分別為760，798和700mg/日。治療中斷的主要原因是治療效果不滿意（26%）和不良事件（13%）。絕大多數(shù)研究藥物相關(guān)的3/4 級不良事件為血液學(xué)不良事件，其中最常見的為血小板減少（32.5%）和貧血（17.9%）。非血液學(xué)不良事件絕大多數(shù)為1/2級不良事件，包括皮疹、頭痛和乏力。研究藥物相關(guān)的3/4級非血液學(xué)不良事件少見。研究中發(fā)生4例死亡，包括兩例加速期患者（n = 2；14%）和兩例急變期患者（n = 2；10%）。未觀察到3/4 級QT 間期延長的發(fā)生（QTcF>500毫秒）。3/4級脂肪酶增高見于3例患者（2.6%），但無一例患者治療中斷。中國患者中的總體安全性與全球總體研究安全性人群相似。主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)率（MCyR）在慢性期患者為44%，加速期患者為29%。完全血液學(xué)緩解率（CHR）在慢性期患者為59%，加速期患者為21%。
藥理毒理：
藥理作用
尼洛替尼是一種BCR-ABL激酶抑制劑。尼洛替尼可結(jié)合并穩(wěn)定ABL蛋白激酶位點的非活性構(gòu)象。在體外，尼洛替尼抑制BCR-ABL激酶介導(dǎo)的鼠科白血病細(xì)胞系的增殖和來源于Ph+CML患者的細(xì)胞系增殖。在33個檢測的突變中，尼洛替尼能克服32個BCR-ABL激酶突變造成的伊馬替尼耐藥。由于這種生物化學(xué)活性，尼洛替尼選擇性抑制所有CML患者的BCR-ABL細(xì)胞系及費城染色體陽性原代白血病細(xì)胞增生及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。尼洛替尼抑制以下這些激酶的自磷酸化：Bcr-Abl（20-60nM）、PDGFR（69nM）和c-Kit（210nM）。在體內(nèi)，在鼠科BCR-ABL異種移植物模型中，尼洛替尼能減少腫瘤體積。在CML鼠科模型中，尼洛替尼作為單藥治療可降低腫瘤負(fù)荷，并延長口服給藥后的生存期。
在推薦的CML治療劑量條件下口服給藥后所達(dá)到的濃度范圍內(nèi)，尼洛替尼對PDGF、Kit、CSF-1R、DDR及Ephrin受體激酶有抑制作用（見表7）。此外，尼洛替尼對大多數(shù)其他檢測的蛋白激酶的影響很小或沒有影響，包括Src。
毒理作用
對尼洛替尼開展了安全性藥理學(xué)、重復(fù)劑量毒性、光毒性研究、遺傳毒性、生殖毒性以及大鼠致癌性的研究評價。
尼洛替尼對中樞神經(jīng)系統(tǒng)或呼吸功能沒有影響。體外心臟安全性研究顯示出QT間期延長的征象。在使用39周尼洛替尼的犬和猴中，在心電圖監(jiān)測的過程中，以及在對犬的一項特殊的自動測量記錄的研究中，沒有觀察到任何影響。
對犬的4周的和對獼猴的9個月的重復(fù)劑量毒性研究顯示：尼洛替尼毒性的主要靶器官是肝臟。造成的改變包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和堿性磷酸酶升高以及組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)（主要竇狀小管細(xì)胞或星形細(xì)胞增生/肥大、膽管增生和門靜脈周圍纖維化）。通常這種臨床生化檢查的改變在4周的恢復(fù)期后是完全可逆的；組織學(xué)改變只是部分可逆的。致肝臟可觀察到的影響的最低暴露劑量，比人體在800mg/日劑量的暴露量要低。在大鼠和小鼠中，治療至26周時，僅觀察到微小的肝臟改變。在大鼠、犬和猴中，觀察到的主要有可逆性的膽固醇水平升高。
在UV-A和UV-B的范圍內(nèi)，尼洛替尼對光有吸收，并分布到皮膚上，在體外研究中顯示出光毒性，然而，在體內(nèi)未觀察到這種作用。因此，尼洛替尼導(dǎo)致光過敏的風(fēng)險被認(rèn)為是很低的。
1）遺傳毒性：在一項細(xì)菌突變（Ames）分析中，尼洛替尼未顯示致突變性，在一項人體淋巴細(xì)胞染色體失常分析中，尼洛替尼無致斷裂作用，在L5178Y鼠淋巴細(xì)胞分析中，尼洛替尼未誘導(dǎo)DNA損壞（慧星分析），在一項體內(nèi)大鼠骨髓微核分析中，2次日服治療劑量至2000mg/kg/日時，尼洛替尼無致斷裂作用。
2）生殖毒性：在大鼠劑量高至180mg/kg（在雌性和雄性中，AUC分別大約是人體推薦劑量下的AUC的4-7倍）及在兔在300mg/kg（AUC大約是人體推薦劑量下AUC的一半）時，尼洛替尼對雄性或雌性大鼠或雌性兔的交配和生殖無影響。尼洛替尼對人生殖的影響未知。在一項研究中，在交配前、交配期間和交配后，雄性和雌性大鼠口服尼洛替尼20-180mg/kg/U（AUC約是人體推薦劑量下的AUC的1-6.6倍），懷孕大鼠在孕期繼續(xù)服藥至笫6天，在所有檢測的劑量下，尼洛替尼都增加著床后流產(chǎn)和早期重吸收，減少可成活的胎兒數(shù)量，使胎兒的大小減小。
在幼仔動物發(fā)育研究中，從產(chǎn)后笫一周到初成年期（產(chǎn)后笫70天）一直經(jīng)口給予幼齡大鼠尼洛替尼，劑量分別為2、6和20mg/kg/天的尼洛替尼。除觀察標(biāo)準(zhǔn)的研究參數(shù)外，還對發(fā)育鑒定、對中樞神經(jīng)的影響、交配及受孕進(jìn)行了評估。結(jié)果認(rèn)為未觀察到有害作用水平為6mg/kg/天。相對于成年動物，幼年動物對尼洛替尼的敏感度未見很大提高。此外，幼齡大鼠的毒理學(xué)特征與觀察的成年大鼠水平相當(dāng)。
3）致癌性：在2年的大鼠致癌性研究中，在尼洛替尼5，15和40mg/kg/天劑量水平下未觀察到致腫瘤證據(jù)。最高劑量水平的暴露量（AUC）相當(dāng)于人用尼洛替尼劑量800mg/天穩(wěn)態(tài)暴露量（AUC）的3-7倍。非腫瘤病灶的主要毒性靶器官是子宮（子宮擴(kuò)張、血管擴(kuò)張、內(nèi)皮細(xì)胞增生、炎癥和/或上皮細(xì)胞增生）。
