不良反應(yīng)：
臨床試驗(yàn)中觀察到的大于10%的不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，包括惡心、腹瀉、口腔炎和消化不良等，皮膚干燥、皮疹，其他有背痛、呼吸困難及失眠等[4]。與卡培他賓合用，不良反應(yīng)有惡心、腹瀉及嘔吐，掌跖肌觸覺(jué)不良等。個(gè)別患者可出現(xiàn)左心室射血分?jǐn)?shù)下降，間質(zhì)性肺炎。 其最常見(jiàn)之副作用為腸胃消化道系統(tǒng)方面的副作用，即是惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀，其他還有皮膚方面的紅腫、搔癢、疼痛，以及疲倦等。另外還有極少見(jiàn)但是嚴(yán)重的副作用，包括心臟方面以及肺部方面。 當(dāng)病患出現(xiàn)二級(jí)(New York Heart Association，NYHA class 2)以上的心臟左心室搏出分率(Left Ventricle Ejection Fraction，LVEF)下降時(shí)，必須停止使用，以避免產(chǎn)生心臟衰竭。當(dāng)LVEF回復(fù)至正常值或病患無(wú)癥狀后兩個(gè)禮拜便可以以較低劑量重新用藥。與anthracycline類的化療藥品相比，拉帕替尼的心臟毒性為可逆的，不像anthracycline的不可逆性并有一生最多使用量，拉帕替尼并沒(méi)有一生最多使用量。 由于拉帕替尼是以肝臟CYP酵素系統(tǒng)代謝的藥物，在使用其他具有誘導(dǎo)或是抑制CYP酵素的藥物時(shí)，必須要注意劑量的調(diào)整。孕婦一般不應(yīng)該使用拉帕替尼，因?yàn)槠鋺言卸拘苑诸悶镈，因此如果沒(méi)有絕對(duì)的需要或是對(duì)母體有極大的利益，否則不建議孕婦或育懷孕者使用。
禁忌：
對(duì)泰立沙以及同類過(guò)敏患者禁用。
注意事項(xiàng)：
- 左室射血分?jǐn)?shù)降低。
- 2.肝毒性。
- 3.重度肝損害的患者。
- 4.腹瀉。
- 5.間質(zhì)性肺部/肺炎。
- 6.QT延長(zhǎng)。
- 7.藥物相互作用。
- 8.對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響。
孕婦及哺乳期婦女用藥：
有充分證據(jù)證明，在對(duì)孕早期婦女進(jìn)行的充分嚴(yán)格的對(duì)照研究中未見(jiàn)到對(duì)胎兒產(chǎn)生損害（在其后6個(gè)月中也未見(jiàn)到危害證據(jù)）。
臨床試驗(yàn)：
I 期試驗(yàn)：
雙重EGFR激酶抑制劑Lapatinib可誘導(dǎo)約半數(shù)參加I 期研究的晚期難治性實(shí)體瘤患者出現(xiàn)部分反應(yīng)或疾病穩(wěn)定。藥物相對(duì)無(wú)毒性。
研究人員治療了67例表達(dá)ErbB1和/或過(guò)表達(dá)ErbB2的患者，隨機(jī)指定他們服用5種劑量的lapatinib (每日500至1600 mg)之一。在起始21天的試驗(yàn)期之后，繼續(xù)進(jìn)行治療直到患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展、治療毒性或退出試驗(yàn)。研究結(jié)果發(fā)表于2005年8月10日的《臨床腫瘤學(xué)雜志》（J Clin Oncol 2005;23:5305-5313）上。
作者指出，藥物普遍耐受良好，有44例患者發(fā)生了藥物相關(guān)性不良事件，大多數(shù)為1或2級(jí)腹瀉、皮疹、惡心和疲勞。有5例3級(jí)不良事件（腹痛、皮疹、腹瀉和胃食管反流病），但無(wú)藥物相關(guān)的4級(jí)不良事件或死亡。2例患者中斷治療。在59例評(píng)估疾病狀況的患者中，4例患者有部分反應(yīng)，24例病情穩(wěn)定。每日650至1600 mg 劑量均可觀察到臨床活性。12例患者接受lapatinib治療至少6個(gè)月，4例1年以上。
Ⅱ期試驗(yàn)：EGF103009為lapatinib治療復(fù)發(fā)和(或)耐受的炎性乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn),34例患者接受lapatinib 1500 mg/d治療,22例可以評(píng)價(jià)療效,17例接受病理活檢。結(jié)果顯示,HER-2 2/3(+)IHC/FISH(+)組11例中8例獲臨床緩,HER-1(+)/ErbB2(-)組無(wú)一例緩解。研究初步說(shuō)明,lapatinib對(duì)HER-2陽(yáng)性炎性乳腺癌的療效突出。
另一項(xiàng)試驗(yàn)將lapatinib作為乳腺癌患者應(yīng)用曲妥珠單抗(赫賽汀)治療過(guò)程中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的解救治療,共入組39例患者,結(jié)果顯示,盡管進(jìn)行全身療效評(píng)價(jià)時(shí),僅2例獲部分緩解(PR),5例穩(wěn)定(SD)≥16 周,但對(duì)20例腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行RECIST標(biāo)準(zhǔn)的療效分析發(fā)現(xiàn),5例患者腦轉(zhuǎn)移瘤體積縮小≥30%,3 例腫瘤體積縮小15%~30%。Lapatinib主要不良反應(yīng)是腹瀉和疲勞。該研究表明,lapatinib能夠透過(guò)血腦屏障,對(duì)HER-2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移療效肯定。
Ⅲ期試驗(yàn)：（2006年ASCO年會(huì)報(bào)道）一項(xiàng)國(guó)際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，lapatinib聯(lián)合卡培他濱治療可提高晚期乳腺癌患者的療效。該研究納入321例HER-2/neu過(guò)表達(dá)的晚期乳腺癌患者，隨機(jī)分為lapatinib聯(lián)合卡培他濱組和卡培他濱單藥組，兩組中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間分別為36.9周和19.7周，聯(lián)合組腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生明顯減少，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相似。研究者認(rèn)為，lapatinib治療乳腺癌有潛在的臨床價(jià)值。另一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，對(duì)于既往標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)效的EGFR過(guò)表達(dá)晚期腎小細(xì)胞癌患者，lapatinib能阻止腫瘤生長(zhǎng)，并延長(zhǎng)患者的總生存期。
新的靶向抗癌治療藥物Tykerb(lapatinib)上市。該藥與抗癌藥物卡培他濱（Cape-citabine）聯(lián)合用于治療晚期HER2陽(yáng)型乳癌患者。
Tykerb是一種新的化學(xué)分子實(shí)體，屬于激酶抑制劑。與已批準(zhǔn)上市的人源化單克隆抗體藥物曲妥珠單抗（Herceptin）作用機(jī)制不同，Tykerb對(duì)曾經(jīng)使用曲妥珠單抗治療，而且效果不明顯的部分HER2陽(yáng)性乳癌患者有效。
支持Tykerb批準(zhǔn)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明：對(duì)400名HER2陽(yáng)性晚期或轉(zhuǎn)移性乳癌婦女試驗(yàn)中，一半患者使用Tykerb+卡培他濱，另一半只使用卡培他濱治療，前者的治療效果在統(tǒng)計(jì)學(xué)上比后者有顯著改善，腫瘤應(yīng)答率較高（24%比14%）。但患者生存率提高的資料尚不成熟。
目前已知與Tykerb相關(guān)的副作用包括腹瀉、惡心、嘔吐、皮疹和手足綜合征，還包括麻木、麻刺感、紅、腫及手足不適。少部分患者有心功能一般性可逆性下降（可以導(dǎo)致呼吸短促）。
藥理毒理：
甲苯磺酸拉帕替尼片是小分子4-苯胺基喹唑啉類受體酪氨酸激酶抑制劑，抑制表皮生長(zhǎng)因子受體（ErbB1）和人表皮因子受體2（ErbB2）。 4種乳腺癌細(xì)胞株中BT474和SKBr3對(duì)拉帕替尼敏感，半抑制濃度為25和32nmol/L，MDA-MB-468和T47D細(xì)胞株不敏感，半抑制濃度在微摩爾級(jí)別級(jí)別，對(duì)于膀胱癌的2種細(xì)胞株，RT112（ErbB1和ErbB2高度表達(dá)）和J82（ErbB1和ErbB2低度表達(dá)），增強(qiáng)順鉑的療效。 在多種動(dòng)物均能抑制表皮因子驅(qū)動(dòng)的腫瘤生長(zhǎng)。拉帕替尼對(duì)曲妥單抗耐藥的腫瘤細(xì)胞株有效。
藥代動(dòng)力學(xué)：
二甲苯磺酸拉帕替尼片是小分子4-苯胺基喹唑啉類受體酪氨酸激酶抑制劑，抑制表皮生長(zhǎng)因子受體（ErbB1）和人表皮因子受體2（ErbB2）。4種乳腺癌細(xì)胞株中BT474和 SKBr3對(duì)拉帕替尼敏感，半抑制濃度為25 和32 nmol/L，MDA-MB-468和T47D細(xì)胞株不敏感，半抑制濃度在微摩爾級(jí)別級(jí)別，對(duì)于膀胱癌的2種細(xì)胞株，RT112（ErbB1和ErbB2高度表達(dá)）和J82（ErbB1和ErbB2低度表達(dá)），增強(qiáng)順鉑的療效[1]。在多種動(dòng)物均能抑制表皮因子驅(qū)動(dòng)的腫瘤生長(zhǎng)。拉帕替尼對(duì)曲妥單抗耐藥的腫瘤細(xì)胞株有效[2]。 口服吸收不完全，而且個(gè)體差異較大，約4 h后達(dá)到最大濃度(Cmax)，半衰期24 h，每日給藥后6～7 d達(dá)到穩(wěn)態(tài)。每天給藥1 250 mg，Cmax為2.43 μg/ml(1.57～3.77 μg/ml)，血漿濃度時(shí)間曲線下面積(AUC) 為 36.2 μg.h/ml(23.4～56 μg.h/ml)。分開(kāi)服用較每日1次AUC增加一倍，與食物同服，AUC增加3～4倍[3]。 拉帕替尼與白蛋白及α1酸糖蛋白結(jié)合率高（>99%），體外研究[4]證實(shí)，拉帕替尼是乳腺癌抗癌蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)及P-糖蛋白的底物。單劑量終末半衰期為14.2 h，多次給藥后，有效半衰期延長(zhǎng)至24 h，主要由在肝臟中被CYP3A4和 CYP3A5代謝，小部分由CYP2C19和CYP2C8完成。腎臟排泄極微，糞便中回收率約為口服劑量的27%。
藥物相互作用:
在體外拉帕替尼片在治療濃度可抑制CYP3A4和CYP2C8，并且主要由CYP3A4代謝，抑制此酶活性的藥物能顯著提高拉帕替尼的血藥濃度。酮康唑，每次0.2 g，2次/d，7 d后可提高拉帕替尼AUC 3～7倍，半衰期延長(zhǎng)1.7倍。健康志愿者口服CYP3A4誘導(dǎo)劑，每次100 mg，每日2次，3 d后改為每次200 mg，每日2次共用17 d，拉帕替尼AUC降低72%。拉帕替尼是P-糖蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)地物，抑制糖蛋白的藥物可能增加該藥的血藥濃度。
